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　　人体就像是一台精密的仪器ღღ，任何一个零件出现问题ღღ，都有可能带来意想不到的麻烦ღღ。蛋白质就是其中一类最为重要的“零件”ღღ。很多疾病是由细胞内某种蛋白质表达失衡ღღ，特别是某种蛋白质过多表达引起的ღღ。科学家想到ღღ：如果消灭掉这些不该出现的“坏”蛋白质ღღ，疾病不就迎刃而解了吗？于是ღღ，靶向蛋白降解技术应运而生ღღ，作为一颗冉冉升起的“新星”广受关注ღღ。

　　近日凯发线上ღღ，复旦大学生命科学学院教授鲁伯埙ღღ、丁澦受国际学术期刊《细胞》邀请撰写文章ღღ，系统介绍了靶向蛋白降解技术的发展现状ღღ。靶向蛋白降解技术是如何清除“坏”蛋白质的？可用于治疗哪些疾病？该技术具有哪些优势和局限？科技日报记者就此采访了两位教授ღღ。

　　人体其实也具备“自清洁”功能ღღ，细胞里存在能够降解“垃圾”的“垃圾站”ღღ，可及时清除老旧的或受损的细胞器ღღ、蛋白质和入侵病原微生物等睡不着把女儿睡了ღღ，让身体得以健康运转ღღ。然而ღღ，当“垃圾站”不能高效工作时ღღ，“自清洁”链条被打断ღღ，人们就会生病ღღ。

　　鲁伯埙介绍ღღ，靶向蛋白降解技术利用人体细胞内天然存在的两大蛋白质降解系统ღღ，对导致疾病的关键蛋白质（以下简称“致病蛋白”）进行降解和回收ღღ，从而达到治病目的ღღ。这项技术采用“借刀”清除致病蛋白的方式ღღ，将致病蛋白精准“运”到细胞内的“垃圾站”睡不着把女儿睡了ღღ，由人体自身的蛋白质降解系统消灭ღღ。

　　人体两大蛋白质降解系统分别是泛素-蛋白酶体系统和溶酶体降解系统ღღ。基于这两个降解系统ღღ，靶向蛋白降解技术衍生了两类技术路径ღღ。

　　基于泛素-蛋白酶体系统ღღ，靶向蛋白降解药物化身为“垃圾分拣员”ღღ，主要工作是给致病蛋白“贴标签”ღღ。泛素是人体内的一种小蛋白质ღღ，其主要作用是标记将要分解的蛋白质ღღ。在药物帮助下ღღ，一连串的泛素连接到致病蛋白上ღღ，该蛋白质就被贴上了泛素化标签ღღ，随后会被运到负责降解蛋白质的细胞器——蛋白酶体内进行分解ღღ。

　　与泛素-蛋白酶体系统主要降解可溶性ღღ、短寿命的单体蛋白质不同ღღ，溶酶体降解系统主要降解长寿命蛋白质ღღ、蛋白质聚集体ღღ、入侵的细菌和病毒以及受损的细胞器等ღღ，是相对较大的“垃圾站”ღღ。基于溶酶体降解系统ღღ，靶向蛋白降解药物像是一辆垃圾车ღღ，将致病蛋白打包装好ღღ，运送到溶酶体“垃圾站”进行分解ღღ。

　　“这两种路径还各有不同的技术分支ღღ，近年来相关研究都开展得如火如荼ღღ。”鲁伯埙告诉记者ღღ，基于泛素-蛋白酶体系统的靶向蛋白降解技术ღღ，主要包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）技术和分子胶技术等ღღ；基于溶酶体降解系统的靶向蛋白降解技术ღღ，主要包括溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）技术ღღ、自噬靶向嵌合体（AUTACs）技术ღღ、自噬绑定化合物（ATTECs）技术等ღღ。

　　“理论上ღღ，任何因细胞内致病蛋白过多导致的疾病ღღ，包括且不限于肿瘤ღღ、神经退行性疾病和自身免疫性疾病等ღღ，都可以利用靶向蛋白降解技术开发针对性药物ღღ。”丁澦介绍ღღ。

　　当前ღღ，靶向蛋白降解技术在肿瘤治疗领域的应用最为广泛ღღ，研究人员开发了雄激素受体ღღ、雌激素受体ღღ、布鲁顿酪氨酸激酶等“热点”靶点凯发线上ღღ，可针对淋巴瘤ღღ、前列腺癌ღღ、乳腺癌凯发线上ღღ、肺癌等进行治疗ღღ。此外ღღ，针对阿尔茨海默病ღღ、帕金森病等神经退行性疾病ღღ，以及特应性皮炎等炎症性疾病ღღ，研究人员也已开发出相对成熟的靶点ღღ。

　　一是作用靶点丰富ღღ。与传统小分子药物相比ღღ，靶向蛋白降解技术的独特原理使其靶点蛋白限制更少睡不着把女儿睡了ღღ，可用于传统靶向药物难以作用的“不可成药”靶点蛋白ღღ，如转录因子ღღ、支架蛋白等睡不着把女儿睡了ღღ。

　　二是作用速度更快凯发线上ღღ。靶向蛋白降解技术通常可以在几分钟到几小时内快速耗尽致病蛋白ღღ，而基因编辑等基于“操纵”RNA或DNA的方法往往需要几天或几周ღღ。

　　三是特异性和选择性更好ღღ。基于致病蛋白与正常蛋白质在空间结构上的差异ღღ，靶向蛋白降解技术可以有选择性地降解致病蛋白ღღ，而不影响正常蛋白质的功能ღღ。

　　四是突破耐药性ღღ。很多致病蛋白是酶ღღ，传统抑制剂药物只能结合酶的活性中心ღღ，以达到降低酶活性ღღ、限制酶功能的作用ღღ。而靶向蛋白降解药物理论上可结合酶的任何位置ღღ，或对传统抑制剂药物耐药的患者仍然有效ღღ。

　　五是患者用药方便ღღ，具有更好的依从性ღღ。抗体等大分子药物通常为注射制剂ღღ，只能低温保存和运输ღღ。而靶向蛋白降解药物多为小分子化合物ღღ，更易开发为口服药片ღღ，且能够常温存储运输ღღ。

　　“全球范围内ღღ，基于分子胶技术的靶向蛋白降解药物已取得商业和社会效益双丰收ღღ，例如来那度胺给多发性骨髓瘤患者带来福音的同时ღღ，其年销售额已超100亿美元ღღ。虽然迄今尚未有基于PROTACs技术的药物正式获批上市睡不着把女儿睡了ღღ，但已有不少候选药物进入临床试验阶段ღღ，特别是有多项确证治疗作用的临床三期试验开展ღღ，期待近期会有第一个PROTACs药物获批上市ღღ。”丁澦说ღღ。

　　“虽然优势众多ღღ、前景广阔ღღ，但作为新兴技术ღღ，靶向蛋白降解技术现阶段仍面临几个“坎”ღღ。”鲁伯埙表示ღღ，不同技术所面临的挑战也不尽相同睡不着把女儿睡了ღღ。总体来讲ღღ，在临床方面ღღ，口服药物的成药性还有待提高ღღ，可能带来新的耐药性和副作用等问题ღღ，需进一步研究解决ღღ；在基础研究方面ღღ，理性设计方法需逐步建立ღღ，具体的降解机制也需进一步解构ღღ。

　　丁澦指出ღღ，相对于生物大分子药物ღღ，靶向蛋白降解药物与蛋白质的接触表面积非常小ღღ，因此ღღ，如何提高降解效率和特异性ღღ、降低脱靶效应ღღ，是当前研究中需要解决的关键问题ღღ。此外ღღ，相关技术的临床转化也面临诸多挑战ღღ，包括药物的稳定性ღღ、药代动力学性质以及长期使用的潜在毒性等ღღ，都需进一步验证ღღ。

　　未来靶向蛋白降解技术应如何迈过这些“坎”ღღ，又有哪些发展方向？在鲁伯埙看来ღღ，应深耕基础研究ღღ，进一步摸清降解机制ღღ，发展更多原创技术睡不着把女儿睡了ღღ，同时ღღ，研究人员还要学会驾驭人工智能工具ღღ。今年诺贝尔奖获得者大卫·贝克与前年诺贝尔奖获得者卡罗琳·贝尔托齐合作发表的最新论文中ღღ，进一步利用人工智能设计出非天然蛋白质以实现膜蛋白等的靶向降解ღღ。“人工智能等新兴技术或将颠覆传统药物研发模式ღღ，而这一天越来越近了ღღ。”丁澦说ღღ。

　　面向未来ღღ，丁澦更关注多学科技术的融合及基础研究与临床研究的互动ღღ。此外ღღ，“单打独斗”的单一治疗模式已渐行渐远ღღ，今后药物和疗法联用的“组合拳”将愈发受到重视ღღ。丁澦认为ღღ，未来应重视探索靶向蛋白降解技术与免疫疗法ღღ、基因疗法等治疗手段的联合应用ღღ，从而进一步提高疗效ღღ。

　　人体就像是一台精密的仪器ღღ，任何一个零件出现问题ღღ，都有可能带来意想不到的麻烦凯发线上ღღ。蛋白质就是其中一类最为重要的“零件”ღღ。很多疾病是由细胞内某种蛋白质表达失衡ღღ，特别是某种蛋白质过多表达引起的ღღ。科学家想到ღღ：如果消灭掉这些不该出现的“坏”蛋白质ღღ，疾病不就迎刃而解了吗？于是睡不着把女儿睡了ღღ，靶向蛋白降解技术应运而生ღღ，作为一颗冉冉升起的“新星”广受关注ღღ。处方药ღღ。凯发官方网站ღღ！k8凯发天生赢家一触即发ღღ，凯发天生赢家一触即发官网ღღ，